乙肝、白血病、骨質(zhì)疏松癥、唾液腺腫瘤……這些和小老鼠八桿子打不到一塊兒去的人類疾病，可能在老鼠身上找到致病元兇。
記者今天從上海南方模式生物研究中心獲悉，上海市發(fā)改委、市科委將投資1.9億元在張江建立一個可容納15萬只老鼠的“小鼠基因改造工廠”和“小鼠醫(yī)院”，利用基因工程技術(shù)，對小鼠進(jìn)行
轉(zhuǎn)基因或基因敲入、剔除，幫助我們解讀人類基因組“生命天書”。為感謝小鼠們對人類的貢獻(xiàn)，醫(yī)院門口還將為小鼠立碑。
解讀天書，小鼠天生是能手
據(jù)上海南方模式生物研究中心主任、上海交大醫(yī)學(xué)院王鑄鋼教授介紹，人類基因是如何指導(dǎo)一個個單細(xì)胞受精卵發(fā)育成一個個人類個體，又是怎樣影響人類生老病死，是怎樣決定不同的人對環(huán)境因素反應(yīng)的差異和對藥效的差異？這些都是“后基因組時代”的待解之謎。
王鑄鋼教授說，從生命倫理道德上講，以人體直接作為實驗對象來探索與疾病相關(guān)或直接致病的基因功能，在世界上都是受到嚴(yán)格限制的。所以科學(xué)家們找到了能為人類探尋生命奧秘的“替身”———模式生物，它們包括大腸桿菌、線蟲、果蠅、斑馬魚和小鼠等，而小鼠在其中占有最重要的地位和意義。
王鑄鋼說，小鼠是天生的解讀“生命天書”的能手。它是最小的哺乳動物之一，繁殖和發(fā)育速度特別快，遠(yuǎn)比在猿、猴等動物身上做實驗來得方便。它在生物進(jìn)化上與人類非常接近，2002年完成的小鼠基因組測序發(fā)現(xiàn)，雖然小鼠和人類在體型大小和形態(tài)上很不一樣，但它的組織器官結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能與人相似，人類99%的基因存在于小鼠，80%的小鼠基因在人類基因組中有最為匹配的同源基因，93%的區(qū)域基因排列順序與人類相同。
攻克頑疾，小鼠功不可沒
目前，以腫瘤、糖尿病、心血管病和神經(jīng)精神疾病為代表的慢性疾病已成為威脅中國人生命健康的最大殺手。目前，我國糖尿病患者已增至4000萬，乙肝病毒攜帶者約有1.2億。如何攻克這些頑癥？科學(xué)家正從基因水平探尋疾病的發(fā)病機制、發(fā)病過程，從而找到發(fā)病主要環(huán)節(jié)，即藥物作用靶點，并根據(jù)靶點開發(fā)有效的基因藥物。
在基因功能研究攻堅戰(zhàn)中，如何了解一個個基因與各種病癥的對應(yīng)關(guān)系？小鼠身先士卒。王鑄鋼介紹說，科研人員主要通過轉(zhuǎn)基因、基因打靶、基因剔除、插入等技術(shù)，把與人類疾病有關(guān)的基因片段插入小鼠基因組或?qū)⑵涮蕹�，給小鼠的受精卵動“基因手術(shù)”。就像拆裝鬧鐘，加入或去掉一個零件，并觀察鐘的變化；插入或剔除一個基因，并觀察小鼠的生理病理變化，才能知道基因的真正功能。
目前，上海南方模式生物研究中心已研制出100余種基因改造小鼠，分別患上了各種人類頑疾。以乙肝為例，除人和猩猩外，絕大多數(shù)動物都不會感染乙肝病毒，但復(fù)旦大學(xué)聞玉梅院士與中心科研人員經(jīng)兩年研究，硬是把小鼠培養(yǎng)成了“乙肝病毒攜帶者”。他們在小鼠的受精卵里植入乙肝病毒基因組，小鼠出生20天后，血液里就檢測出了乙肝表面抗原，而且表抗可以持續(xù)穩(wěn)定地在后代里表達(dá)，目前乙肝轉(zhuǎn)基因小鼠已經(jīng)傳到第7代了。此外，通過轉(zhuǎn)基因、基因剔除/插入技術(shù)，上海交大醫(yī)學(xué)院的科研人員今年還成功研制出唾液腺腫瘤小鼠、骨質(zhì)疏松癥小鼠、白血病小鼠、高血脂癥小鼠、肥胖癥小鼠等。
■記者揭秘 小鼠住進(jìn)“超五星賓館”
據(jù)悉，“小鼠醫(yī)院”選址在浦東張江，占地37.5畝，建筑面積1.6萬平米，總投資近1.9億元，即將于明年春節(jié)前后開工建設(shè)，預(yù)計于2007年3月建成。
“小鼠醫(yī)院”究竟是個啥樣子？記者先期探訪了南方模式生物中心上海交大醫(yī)學(xué)院分中心。在重慶南路上的這棟不起眼的六層樓內(nèi)，就住著5000多只基因改造小鼠。用王鑄鋼的話說，它們可是這棟樓的主角，住的是“超五星賓館”，還有科研人員每天悉心照料。
要去“小鼠賓館”探班可不是件容易事，記者首先在工作人員的指導(dǎo)下，花了足足20分鐘，穿戴一次性無紡布制造的衣物，工作人員還一直提醒要把繩子系緊�！安皇桥滦∈髠鞑〗o你，而是怕你把病傳給小鼠，外界環(huán)境不能對小鼠健康有一點點影響。”
因此，“小鼠賓館”達(dá)到SPF級（無特定病源體）環(huán)境控制級別，空氣經(jīng)過三層過濾，按美國宇航局生物凈化室標(biāo)準(zhǔn)，每立方英尺空氣中塵埃微粒的累積個數(shù)不能超過10000個，一年四季恒溫在20℃～25℃，臥房的濕度、日照、通風(fēng)等也有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。再看“寢室”，每個玻璃房容納小鼠數(shù)量不超過5只，吃的是全價營養(yǎng)飼料和消毒水搭配的“自助餐”，睡的是特殊工藝木屑鋪就的“席夢思”。
犧牲小鼠將有“功德碑”
王鑄鋼教授還動情地說，老鼠為人類健康忍受了巨大痛苦，做出了巨大犧牲。科學(xué)家研究疾病發(fā)病機制，開發(fā)新藥，產(chǎn)生大批創(chuàng)新成果的背后，小鼠們功不可沒。因此，它們考慮在“小鼠醫(yī)院”門口專門立一塊“功德碑”，感謝和紀(jì)念偉大的小鼠。
而在未來的“小鼠醫(yī)院”內(nèi)，小鼠們也將有更好的生活條件。它們將住上獨立通氣籠盒，由中央空調(diào)獨立供氣，享有獨立的能源和供排水系統(tǒng)。
老鼠不通人語，許多基因改造過的老鼠表面上和正常老鼠別無二致，如何知道它們哪里不舒服？“小鼠醫(yī)院”還將為小鼠們配備“全科醫(yī)生”做全科檢查，包括生理、生化和病理檢查，包括內(nèi)分泌、血常規(guī)、肝腎功能、骨骼發(fā)育、胚胎發(fā)育檢查，以及X光、B超等。
另據(jù)介紹，“小鼠醫(yī)院”將是個制造患有各類人類疾病的老鼠的“工廠”，可以像流水線一樣，每周產(chǎn)出一種轉(zhuǎn)基因小鼠，兩周產(chǎn)出一種基因剔除小鼠。作為國內(nèi)最大的科技公共服務(wù)平臺，“小鼠醫(yī)院”還會承擔(dān)符合國際標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物保種、繁殖、供應(yīng)，監(jiān)管全市實驗動物的設(shè)施和動物等職責(zé)。
■相關(guān)鏈接 上海將啟動“兩個1%”計劃
2002年人類基因組測序計劃的完成，為我們留下了一套長達(dá)700卷、每卷1000頁、全部由A、G、C、T四種字母寫成的“生命天書”，這本“天書”詳細(xì)記錄了人類25000至30000個基因的圖譜。
我們已知道人類基因長啥樣，但3萬多個基因能干什么，卻謎團(tuán)重重。
由于目前全球公開發(fā)表的基因剔除小鼠模型僅占小鼠基因組約2.5萬個基因的10%，全球最大的美國Jackson實驗室以非贏利方式可提供的基因突變小鼠模型也只有415種。而人類基因組中，已知具體功能的基因也不足10%。在上周末舉行的“東方科技論壇·模式生物與生物醫(yī)藥”研討會上，上�？茖W(xué)家提出設(shè)立“兩個1%”計劃，利用小鼠最終發(fā)現(xiàn)2～3個重磅炸彈式的基因新藥。
據(jù)介紹，“兩個1%”計劃將以生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新需求為導(dǎo)向，以最有可能成為藥物作用靶點的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR）或基因工程藥物的分泌蛋白為主要研究對象，從30000個人類基因中篩選出1%，即300個功能未知的基因，并在小鼠基因組中找到對應(yīng)基因。通過小鼠基因剔除，進(jìn)行基因表型分析和研究，再從中鎖定1%，即2～3個功能確定的藥物靶點，開發(fā)具有突破性意義的“重磅”新藥。
王鑄鋼表示，“兩個1%”計劃的意義在于它直接為人類基因組的功能探究作出我們的一份貢獻(xiàn)，對上海生命科學(xué)的研究水平提高有很大的推動作用，此外，它還有助于上海開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物靶點和新藥。但這一計劃需要綜合運用多種技術(shù)手段、多種模式生物系統(tǒng)和多學(xué)科的交叉融合。
據(jù)悉，“兩個1%”計劃由市科委投資1000萬元，中科院上海生命科學(xué)研究院、交大、復(fù)旦、同濟等高校都將參與。
作者:□晚報記者 許可臻 攝影陳煥聯(lián)
責(zé)任編輯：林彥婷
